2023年第9期｜干细胞治疗技术研发布局进入高速发展期
- 文章来源： 国家知识产权局知识产权发展研究中心
- 2023/12/22 0:00:00
2023年第9期（总第30期）
2022年，工信部等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》，国家发改委印发《“十四五”生物经济发展规划》，均明确提出发展干细胞治疗新产品和新技术。根据市场研究组织Fact.MR的预测，到2023年，全球干细胞治疗市场将达到389.1亿美元，这意味着在2020年后，全球干细胞治疗市场的增长率将达到22.7%。截至目前，全球干细胞临床研究数量已达到6910项，适应症覆盖血液类疾病、肝纤维化、缺血、糖尿病、关节炎、肿瘤等常见疾病类型。随着干细胞技术的发展，干细胞治疗在临床应用领域取得了显著进展，已愈加成为当今世界生物医药领域研发的热点。
为准确了解干细胞治疗领域的技术发展趋势，发现我国干细胞治疗关键技术问题短板，找准突破路径，利用专利技术信息分析手段，对2000年以来全球干细胞治疗领域的发明专利进行了统计分析研究。结果表明：干细胞治疗技术研发布局进入高速发展期，中美两国在关键技术领域占据主导地位；三维培养技术和诱导多能干细胞重编程技术是干细胞治疗中的关键技术，我国创新主体应持续巩固和发挥现有技术优势。
一、全球干细胞治疗技术相关专利申请情况
经过40余年的发展，全球干细胞治疗技术仍然处于快速发展的阶段。截至目前，全球干细胞治疗技术相关专利申请量22195项，其中，美国（7462项，占比33%）、中国（7215项，占比32%）、韩国（2046项，占比9%）、日本（1751项，占比8%）等四国的专利申请量占全球申请总量的81%。
自2016年起，我国专利年申请量占全球45%左右，近年来基本稳定在50%以上，累积总量已与美国相当。并且，综合专利授权量（中国2275项、美国1843项）和专利被引用次数（中国2745次、美国4559次）等指标分析，我国在干细胞治疗技术发展上处于世界较为领先的地位。
二、干细胞治疗不同技术领域专利申请情况
干细胞主要分为胚胎干细胞、成体干细胞、诱导多能干细胞，其中，成体干细胞又可分为骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、造血干细胞等。
（一）在胚胎干细胞领域。全球专利申请量排名前三位的是美国（2019项，占比46%）、中国（578项，占比13%）和日本（434项，占比10%）。在全球排名前十位的申请人中，美国占据7席，申请量最大的是美国詹森生物科技公司。
（二）在成体干细胞领域。一是在骨髓间充质干细胞专利申请中，中国（1343项，占比37%）增长较快，申请量位居全球第一，其次是美国（1004项，占比28%）。在全球排名前十位的申请人中，仅有美国奥西里斯（Osiris）、澳大利亚中胚层细胞公司（Mesoblast）和广州赛莱拉3家企业。二是在脐带间充质干细胞专利申请中，中国（1483项，占比71%）、韩国（195项，占比9%）、美国（172项，占比8%）位列前三，我国占据绝对主导的地位。在主要申请人类型方面，企业申请人与高校、科研院所申请人各占一半。三是在脂肪间充质干细胞专利申请中，中国（1041项，占比45%）、美国（469项，占比20%）、韩国（368项，占比16%）、日本（149项，占比6%）位列前四。在全球排名前十位的申请人中，广州赛莱拉申请量排名第一。四是在造血干细胞专利申请中，美国（915项，占比48%）、中国（347项，占比18%）、日本（150项，占比8%）位列前三。在全球排名前十位的申请人中，美国占据8席，美国儿童医疗中心申请量排名第一。
（三）在诱导多能干细胞领域。全球专利申请量排名前3位的是美国（1047项，占比41%）、中国（484项，占比19%）和日本（400项，占比16%）。在全球排名前十位的申请人中，日本京都大学（153项）远超于第二位的中国科学院（57项），具有显著优势。 我国虽然在部分干细胞领域处于优势地位，但是创新主体较为分散。以脐带间充质干细胞为例，专利申请量在全球范围内占据绝对优势，但排名前十的只有广州赛莱拉一家企业，其余国内申请人申请量几乎相当、分布较为零散。
三、干细胞治疗关键核心技术专利布局分析
由于成体干细胞和诱导多能干细胞在临床应用中更为广泛，本研究重点针对成体干细胞三维培养和诱导多能干细胞重编程关键技术进行了专利布局分析研究。
（一）三维培养技术
成体干细胞是干细胞移植治疗的重要细胞来源，但其应用受到细胞来源数量限制。干细胞三维培养可以有效模拟体内三维微环境，使干细胞具有更好的生物学特性及治疗效果。目前，三维培养技术已在成体干细胞制备中广泛应用，可大量获取用于治疗的成体干细胞。
三维培养技术的应用主要集中于三种间充质干细胞（208项，占比79%），而造血干细胞相对较少（56项，占比21%），主要包括以生物支架培养（93项）和微载体培养（52项）、细胞球培养（32项）、微囊化培养（7项）等无支架培养体系。目前，常用的方式是生物支架培养和微载体培养。以藻酸盐为代表的天然材料，因具有良好的生物相容性、低免疫原性以及较好的细胞结合能力，在生物支架培养中得到广泛使用（专利申请量60项，占比65%）。胶原蛋白和明胶是微载体培养中应用的重要材料，我国华龛生物公司的干细胞扩增微载体技术已实现商业化，研发主体可直接选择商业化微载体，实现干细胞大规模扩增培养。
（二）诱导多能干细胞重编程技术
在诱导多能干细胞领域，重编程技术的专利申请量超过半数（248项，占比51%），其次是分化方法（146项，占比30%）、培养方式（27项，占比6%）、检测方法（21项，占比4%，）、细胞移植（18项，占比3%）、培养基（18项，占比3%）、分离方法（8项，占比2%）等。
在诱导多能干细胞重编程技术分支下，主要包括非整合型重编程（105项，占比42%）、直接诱导重编程（44项，占比18%）和整合型重编程（99项，占比40%）。非整合型重编程和整合型重编程技术存在技术难度大、对试剂敏感、操作过程繁琐、诱导效率不够高、费用昂贵等问题，成为转化应用的限制瓶颈之一。而以小分子化合物诱导为主的直接重编程技术具有显著的技术优势，小分子化合物可以替代重编程因子实现对细胞的重编程诱导，使已经分化的细胞逆转为具有多能性的细胞，成为当前研究的热点。
我国相关的小分子化合物重编程技术主要是由北京大学研究团队完成，其核心专利公开了只用一个重编程因子和小分子化合物联合使用就能实现体细胞重编程（CN102260646A）、首次实现全化合物重编程得到化学诱导的多潜能干细胞CiPS（CN104278008A）等关键技术。
四、政策建议
在干细胞治疗领域，我国专利申请在数量上占据一定优势，但申请人分布零散、部分重点技术有待进一步突破。为此，提出以下建议：
一是加大产业链整合，构建产业集聚区。国内干细胞治疗行业较为分散，科研成果市场转化率较低。建议在京、沪、粤、苏等地依托优势企业、优势资源、优势高校构建产业聚集区。例如，构建以赛莱拉公司和中山大学为代表的广州国际生物岛间充质干细胞产学研一体化基地；构建以北京、山东、上海、天津、广州、浙江、四川七家脐血库为依托的脐带造血干细胞产业联盟等。
二是加大专利和标准整合力度，促进技术共享。由于目前干细胞治疗企业规模普遍较小，单个企业较难独立突破研发的技术难点，支持相关行业协会等组织构建“专利池”，形成专利技术共享平台，以解决干细胞产业化中企业面临的普遍性技术难题。同时，在我国牵头制定的干细胞国际标准（ISO24603）基础上，应继续加强干细胞相关底层技术的标准整合，帮助各阶段企业快速借鉴已成熟的行业经验，促进干细胞产业合规健康发展。
三是强化关键核心技术研发，夯实创新主体优势。持续组织开展干细胞治疗领域专利技术信息分析，重点关注不同干细胞治疗技术领域下主要申请人的研发方向和专利布局，支撑我国创新主体对关键核心技术的研发攻关。例如，重点关注以天然材料进行生物支架培养，以及以明胶或胶原蛋白进行微载体培养的的三维培养技术研发；重点关注小分子化合物诱导重编程技术研发，特别是小分子化合物筛选等核心技术难点。
研究成果来源于国家知识产权局2022年干细胞治疗领域的专利分析和预警课题报告。
承担单位：国家知识产权局知识产权发展研究中心
国家知识产权局专利局专利审查协作河南中心
执 笔 人：李明晶、崔志鹏、黄利、宋春雷、梁韶、贾星航