在应对2019新冠肺炎疫情的研究和治疗中，科学家们相继筛选出部分可能用于新冠病毒感染治疗的药物，如法匹拉韦(Favipiravir)、瑞德西韦(Remdesivir)、洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir and Ritonavir)、达芦那韦(Darunavir)等。近期我们对这些专利药物原研企业相关专利技术创新情况进行了分析，以供药物科研人员及相关法律人士参考，共同为打赢这场疫情防控阻击战贡献力量。

    日本富山化学株式会社是富士胶片控股株式会社全资子公司，2018年由富山化学工业株式会社和富士胶片旗下的RI Pharma公司整合而成，新公司名为“富士胶片富山化学株式会社”（以下简称“富山化学”）。近期进入新型冠状病毒临床试验的法匹拉韦（Favipiravir）即由富山化学原始研发，并于2014年3月在日本获批上市，商品名为Avigan，主要用于治疗新型和复发型流感,已成为日本的国家战略储备药物。

表1 法匹拉韦NCP临床实验登记信息

    截至2020年2月10日，经检索及人工筛选，富山化学抗病毒药物相关专利申请200余件，其中在华专利申请共计19件，以下是对富山化学在华专利布局情况的初步分析。

（一）以化合物为主，重点治疗和预防流感病毒

    富山化学涉及病毒治疗和预防的专利来华申请较早，最早可追溯至1999年，20多年来保持平均间隔2~3年每次1~3件的频次和数量进行专利布局，其中富山化学涉及病毒治疗和预防的在华专利集中布局在抗流感病毒方面，涉及诸如HIV、乙肝、丙肝等病毒治疗方面相对较少，药物创新重点主要涉及杂环化合物技术主题，其他诸如晶型、制剂、制备方法等技术主题也有部分涉及。

表2 富山化学在华专利基本状况

（二） 专利质量较高，重视权利维持和同步布局

    富山化学在华布局的病毒治疗和预防专利质量较高，绝大部分专利都获得授权，并且高度重视专利权的维持，具有有效专利多、维持时间长的特点。其中在华19件病毒相关专利申请中，有11件为仍处于授权有效状态，另有2件尚处于实质审查阶段，而6件失效专利中有3件属于寿终正寝，是20年保护期满后终止的。而且富山化学的专利无论是同族数量还是被引证频次均处于较高水平，可见富山化学也高度重视其专利在全球主要国家和地区的同步布局，专利技术的关注度较高。

    值得注意的是，富山化学11件有效专利中申请日最早的几件专利也将在剩余两三年的保护期满后失效，后续业界可加强关注。

表3 富山化学在华专利有效情况

表4 富山化学失效专利同族与被引情况

（三）专利技术主题多样，专利布局组合周密

    如下表所示，根据富山化学抗流感病毒在华专利的技术内容，可将其分为三组，其中第一组专利的主要技术内容围绕“含氮杂环羧酰胺衍生物”展开，第二组专利的技术内容围绕“吡嗪衍生物”展开，第三组的专利则围绕“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”展开。

第一组：含氮杂环羧酰胺衍生物

    第一组“含氮杂环羧酰胺衍生物”相关抗病毒药物的两件专利在经过长达20年的专利权利维持之后已于近日期满失效，这两件专利的简单同族数量高达40余个，其在全球多个国家和地区进行广泛布局，足见富山化学对这两件专利的重视程度。另外，这两件专利的家族被引证频次高达100次以上，也见其在抗流感病毒药物业内的地位。

表5 富山化学抗流感病毒在华专利组合

第二组：吡嗪衍生物

    第二组专利以“吡嗪衍生物”为核心发明点，构建了5件专利的组合布局，该专利组合的申请日从2001年一直延续到2011年，形成长达10年的连续布局，且目前全部有效。

    就具体技术而言，2001年申请的专利8220A保护范围最广，从药物化合物（通式）以及药物组合物出发，对“新的吡嗪衍生物”或“吡嗪衍生物的盐”、“含有该衍生物或盐的药物组合物”以及“制备二者的中间体”进行了全面保护；同年申请的专利1911A则专注于保护该“吡嗪衍生物”的中间体。

    2002年随后申请的1777A则以“吡嗪核苷酸/吡嗪核苷类似物”为基础，保护病毒增殖抑制剂/杀病毒的方法；时隔6年后，再次就包含“吡嗪衍生物”的药物组合物以及使用“吡嗪衍生物”的联合用药方法进行了0772A专利的布局。最近一次的中国专利申请是在2011年，保护主题为“吡嗪并[2, 3-d]异*唑衍生物”。

第三组：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺

    第三组专利以“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”为核心发明点，构建了6件专利的组合布局，该专利组合的申请日从2008年一直延续至今，其中2008年-2011年之间的5件专利目前全部有效，2016年申请的专利尚在实质审查过程中。

    研究第三组专利的分子通式和结构式发现，该组专利保护的是现阶段非常引人注目的已上市药物“法匹拉韦”。研究显示，法匹拉韦是广谱RNA聚合酶抑制剂，该药口服吸收后可转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖，并且法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可插入病毒RNA链，诱发病毒的致命性突变，因此对各种RNA病毒都有潜在的抗病毒作用，曾被用来治疗埃博拉病毒并取得一定效果。

    就具体技术而言，2008年申请的两件专利保护的是“6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪”化合物及制备方法；2010年申请的专利保护含有“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”的药物制剂；2011年的两件专利保护的是“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”的盐类；最近一次申请的专利保护则延伸为“6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”的结晶及制造方法。

    通过上述三个专利组合的分析可以看出，富山化学针对每种抗流感病毒药物大都通过化合物、组合物、中间体、晶型、治疗用途和制备方法等不同技术主题进行了全面的保护，专利布局组合比较周密。

（四）法匹拉韦研发持续，专利布局及时跟进

    法匹拉韦化学名为“6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰氨”，富山化学2008年专利申请中的“6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪”可用作制备6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的中间体；2010-2011年的专利申请对应法匹拉韦药物制剂和扩展的盐类；而2016年专利申请中的“6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”与2010/2011年的发明“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”仅仅是“溴”和“氟”的区别。在化学领域，大家熟知，“氟”和“溴”同为第ⅦA族元素（卤族元素），化学性质有很多相似性，同时2016年的专利中也提到“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，可以由...溴化而得的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺来制造”，说明2016年专利申请的内容为合成法匹拉韦提供了另一种制备途径。

    进一步将富山化学的三组专利组合进行对比分析，可以发现：

    第一组专利9828A中，“其中环A’代表卤素原子、羟基或氧桥基团取代的吡嗪环；R1代表O或OH；R2代表氢原子、酰基或取代或未取代的氨基甲酰基烷基或羧基烷基；且虚线代表单键或双键。”见图1。

图1 专利9828A分子结构图

    第一组专利3768A中，“在所述通式中, A是任选取代的吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪环；R1是O或OH; R2是氢、酰基或任选取代的氨基甲酰基烷基或羧基烷基; 且虚线代表单键或双键。”见图2。 

图2 专利3768A分子结构图

    第二组专利8220A中，“通式[2]的氟吡嗪衍生物或其盐不仅可用作化合物[1]的制备中间体，而且可用作具有抗病毒作用的氟吡嗪甲酰胺衍生物、例如6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的工业生产中间体。”见图3。

图3 专利8220A分子结构图

    不难看出，富山化学第二组专利是在其第一组专利的基础上继续进行技术研发的扩展，而其第二组专利核心发明内容的“吡嗪衍生物”则是其第三组专利核心发明内容“6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺”（法匹拉韦）的工业生产中间体。

    由此可见，这三个专利组合尽管涉及的化合物属于三个类别，但是实质上都是在沿着一条技术路线持续开发更合适的抗病毒药物，从技术创新和专利布局上来看体现了一脉传承，特别是在早期失效专利完成了历史使命后，通过这种技术创新延续和专利布局跟进在某种程度上对抗病毒药物做了更好的知识产权保护设计。

（五）小结与希望

    富山化学抗病毒药物在华专利主要集中在流感病毒感染症的预防和治疗领域，其抗流感病毒药物专利呈现出布局持久周密、专利质量高、研发连续性好、保护强度高、代继性强等特点。此外，富山化学对于原研药物从专利保护范围最大的药物化合物入手，根据需要连续对制备中间体、药物组合物、化合物制备方法、晶型、制剂等进行扩展和强化，以更好地维持其市场竞争力。

    据消息称，富山化学2016年已就法匹拉韦有效成分的专利授权给我国海正药业，海正药业随后与军事医学研究院毒物药物研究所签订技术合作协议，共同合作开发法匹拉韦项目。目前，包括山东省药科院、山东福瑞达制药、北京四环制药等多家机构也都在加紧推进法匹拉韦的研究和备产，共同为打赢这场疫情防控阻击战贡献力量。希望疫情早日结束。

（研究中心王瑞阳）