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专利分析和预警

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抗新冠推荐药“达芦那韦”的专利那些事儿
来源: 国家知识产权局知识产权发展研究中心   时间:2020-2-26 10:52:56   被阅读次数: 551

    日前,李兰娟院士团队宣布研究成果称,根据初步测试,达芦那韦在300微摩尔浓度下能够显著抑制病毒复制,并建议纳入国家卫健委第六版诊疗指南。然而,近期也有声音质疑,达芦那韦想要达到体外细胞实验中的效果,人体可能需要相当大的剂量,远远超过人体承受的程度,副作用可能远远超过药效。达芦那韦疗效如何,我们仍在期待。

 

    达芦那韦(Darunavir)是蛋白酶的一种非肽类抑制剂,它通过多个氢键进入PR的活性位点,可以增加与HIV-1蛋白酶的相互作用,并能抵抗HIV-1蛋白酶的突变,可阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成,因此具有抗HIV病毒作用。

    达芦那韦原研药由美国强生子公司Tibotec研发,2006年获得美国FDA批准用于治疗和预防HIV/AIDS,其商品名为Prezista(辈力)。2018年,国家药监局批准西安杨森制药公司(属于美国强生子公司)的“达芦那韦考比司他片”上市,用于治疗人类免疫缺陷病毒感染成年患者。

 表1 达芦那韦药物基本信息

(一)专利现状:基础专利失效,核心专利仍众

    早在1994年,美国孟山都公司就通过PCT途径申请了专利WOUS94009139,请求保护“一种羟乙氨基磺酰胺可用于作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂”,同时在全球多个国家和地区进行了布局。研究发现,WOUS94009139相关同族专利的权利要求中结构通式涵盖了“达芦那韦”的分子结构,该专利族属于“达芦那韦”化合物的基础专利,但是目前该专利族因保护期届满等原因均已失效。

    但是,围绕达芦那韦的药物研发创新并未停止,随之也有大量的专利产生,其中不乏对医药产业产生重要影响的核心专利和外围专利。

    截至2020年2月12日,全球涉及达芦那韦的相关专利申请近4000件,其中在华专利申请160余件,涉及化合物(含衍生物和中间体)、晶型、制备方法、用途、组合物和制剂等技术主题,目前在华有效专利49件,其中有很多比较重要的核心专利仍需要加强关注。

表2 达芦那韦在华专利技术分布状况

(二)能否仿制:原研仅此一家,或存专利风险

    截至目前,国内仅有西安杨森一家提供达芦那韦原研药,还没有其它国产仿制药品上市。主要原因可能在于,我国相关法规要求,仿制药与原研药要具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用,在质量和疗效上能够与原研药一致,在临床上与原研药可以相互替代,而达芦那韦原研药的很多相关专利依然有效,在专利保护期内仿制达芦那韦药品,还存在一定的技术和专利障碍。而且达芦那韦原研药在国内上市时间不长,原研药企自然也不会轻易拱手,让竞争对手的仿制药进入市场。

    对于化学药来讲,研发者通常会首先申请基础化合物专利来保护其通式结构,以最大限度地保护具有相同或类似用途或功能的一类化合物。除此以外,研发者后续还会提出具体化合物、晶型、制剂、组合物、制备方法等各种专利申请以延伸其保护范围。

    因此,尽管达芦那韦的基础化合物专利已经失效,但是美国强生依然掌握着达芦那韦药品的其它相关核心专利。其他药企如果对达芦那韦原研药冒然进行仿制,可能存在专利侵权风险。

(三)背后原因:强生多方布局,专利组合完备

    强生旗下的Tibotec公司2002年就开始围绕达芦那韦展开全球专利布局,其在华申请的第一件相关专利为CN02824911.9包含了(a)达芦那韦或其药学可接受的盐或酯与(b)细胞色素P450抑制剂的组合物,用于抑制HIV。目前,该专利已失效。

    2003年,Tibotec公司在华继续申请了一件专利CN03816459.0,请求保护一种达芦那韦多晶型物及其生产方法,涉及达芦那韦的乙醇合物拟多晶型物、水合物拟多晶型物、制备方法以及组合物和抑制HIV用途等内容,该专利是达芦那韦上市药品的核心专利,其同族专利用于支持其在美国FDA的注册申请。目前,该专利仍有效。

    之后,2004-2012年期间,Tibotec公司共在华申请了14件发明专利,涉及达芦那韦相关药物组合物、制备方法以及制剂等;2017年,再申请了“一种用于制备达芦那韦的简化方法”的专利,所述方法允许达芦那韦以其乙醇化物形式(即达芦那韦单乙醇化物)直接分离,该形式是达芦那韦以商品名Prezista的销售形式。目前,该专利申请处于实质审查阶段。

    总体而言,包括强生Tibotec公司等在内的很多机构已经布局了与达芦那韦晶型、制备方法、化合物及用途等相关的专利,其中强生旗下的很多专利依然处于有效状态受到法律保护,主要集中在治疗HIV病毒领域,具有明显的专利组合优势。

(四)如何突破:老药新用有望,用途专利可行

    日前,武汉病毒所针对美国吉利德公司的未上市专利药物“瑞德西韦”申请了治疗新型冠状病毒的新用途专利,引起社会舆论广泛关注和热议。那么,“达芦那韦”作为已经上市多年的专利老药,能否还能申请新用途专利呢?

    答案是肯定的。根据我国专利法的规定,任何单位或个人对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案,均可以向国务院专利行政部门提出发明专利申请。医药用途发明专利是医药领域特有的一种发明专利。如果发现某种物质具有治疗某种疾病的效果,可以根据此发明创造提出专利申请。在专利申请中,通常将医药用途专利的权利要求撰写为例如“产品X在制备治疗疾病Y的药物中的用途”的形式。因此,申请医药用途发明专利符合我国专利法相关的规定,也符合国际通行惯例。

    历史上,改变药物用途常常会给社会公众和研发人员带来惊喜,不仅给制药企业和患者带来实实在在的益处,而且也为公共卫生安全和人类健康提供了更多促进和保障。比如常见的解热镇痛药阿司匹林被发现还可用于预防心脑血管疾病等。

    与“瑞德西韦”情况类似,“达芦那韦”自然也可以申请用于治疗新型冠状病毒的发明专利,这也属于已知药品的新用途。而且从技术角度来看,目前尚未发现达芦那韦作为活性成分直接用于治疗冠状病毒方面的专利,这也为其申请新用途专利提供了空间。

(五)结语和希望

    药物本为民众健康而生,达芦那韦作为已经上市的专利药物,在此次抗击新冠疫情中如果确能老树开新花发挥有效治疗作用,也将成为帮助打赢疫情防控阻击战的有力武器。我们希望蕴含人类智力成果的更多特效药物,在关键时刻能为民众健康做出更积极的贡献,愿疫情早日结束。

(研究中心李春生、邓鹏)

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