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专利分析和预警

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洛匹那韦/利托那韦原研药企艾伯维公司抗病毒药物专利布局分析
来源: 国家知识产权局知识产权发展研究中心   时间:2020-2-26 10:49:29   被阅读次数: 2295

    洛匹那韦/利托那韦是国家卫健委在第三版至第五版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》中,推荐作为新型冠状病毒感染的肺炎的一般治疗药物。作为洛匹那韦/利托那韦的原研药企,艾伯维公司也是目前唯一在国内销售该药物的企业。日前,我们对艾伯维在洛匹那韦/利托那韦上的专利布局进行了分析。

 

    洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir,商品名为克力芝(Kaletra)) 可以通过抑制蛋白酶,阻碍病毒的正常生命周期,使病毒无法进行组装和传播,主要用于治疗HIV-1感染,也是我国集中采购的抗艾滋病药物。

表1 洛匹那韦/利托那韦的基本信息

    在此次新冠疫情中,洛匹那韦/利托那韦被发现对个别患者的病情有治疗效果,因此入选《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》作为试验性治疗方案。其原研药企艾伯维(AbbVie)公司,于2013年从美国雅培公司拆分出来,目前是全球第五大生物制药企业,专注于免疫学、病毒学等领域。

表2 洛匹那韦/利托那韦临床试验注册信息

    以下简要分析艾伯维公司抗病毒药物在华专利布局,并重点介绍洛匹那韦/利托那韦的相关专利情况,希望相关信息能够对国内研究机构和药企有所帮助。

    截至2020年2月14日,艾伯维公司抗病毒药物相关专利申请共512项(1662件),其中在华专利申请共计105件,全部为发明专利。

(一)重点在丙肝和HIV治疗方面,专利布局完备

    艾伯维公司高度重视在中国的抗病毒药物专利布局,早在1996年就已经布局了抗HIV病毒专利(CN1208405A),2010-2012年申请量达到高峰。艾伯维在华布局的抗病毒药物专利以治疗丙肝病毒和HIV病毒为主,超过全部申请量的90%。其中尤以化合物、组合物和制备方法为主,同时兼顾制剂、疗法和晶形等抗病毒药物的综合利用,以提高专利保护强度和延长专利保护期限。

表3 艾伯维抗病毒药物在华专利申请概况(单位/件)

(二)在华布局的专利质量较高,专利寿命较长

    艾伯维抗病毒药物在华申请的专利中,5年以上寿命的为47件(42%),专利寿命20年的有4件(艾伯维利用这4件专利的同族在全球主要国家和地区进行了广泛的专利布局),专利寿命10年以上的有30件。

表4 艾伯维抗病毒药物在华专利有效性

    其中一半以上的申请集中在2007至2012年之间,且专利质量普遍较高。专利被引次数是衡量专利质量的重要指标之一,艾伯维抗病毒药物的被引次数平均约为45次,可见其专利质量之高。

图1 艾伯维抗病毒药物5年以上寿命的在华专利

(三)洛匹那韦/利托那韦药物专利组合严密

    艾伯维的公司年报显示,截至2018年底,克力芝(洛匹那韦/利托那韦复方)已经累计为艾伯维带来超过100亿美元的销售额,其中中国市场贡献的份额功不可没。在巨额收入的背后,艾伯维对洛匹那韦/利托那韦进行严密而广泛的专利布局,下面我们主要从艾伯维的洛匹那韦/利托那韦在华专利布局进行分析。

    截至2020年2月14日,艾伯维公司在全球申请了99项(457件)洛匹那韦/利托那韦相关专利,其中有30件专利进入中国,已授权专利共17件。

    为了尽可能保障自己的合法利益,艾伯维公司为洛匹那韦/利托那韦打造了强大严密的专利组合,采用多种方式延长洛匹那韦/利托那韦在中国的专利保护期限。

    首先,艾伯维公司先后在不同专利申请(包括CN1208405A、CN1422259A等)中,单独要求保护洛匹那韦的化合物、组合物和晶形,使得洛匹那韦在中国的专利保护期限被延长5年。对于利托那韦,艾伯维采用类似的保护策略。

    其次,艾伯维公司继续申请的系列专利(包括CN102772380A、CN101919858A等)要求保护洛匹那韦和利托那韦复方制剂,以及洛匹那韦和利托那韦与其他成分的药物组合物。

    最后,艾伯维公司积极开发洛匹那韦/利托那韦的新用途,即所谓的“老药新用”。如,艾伯维在2007年要求保护治疗丙型肝炎病毒的利托那韦组合物及其用途,并在此基础上继续研发,2011年分别在CN104771364A和CN103118681A中要求保护治疗丙型肝炎的组合疗法和改进型组合物,使得利托那韦在治疗丙型肝炎方面的专利的保护期限延伸到2031年。

    此外,艾伯维公司在全球主要国家和地区进行广泛的专利布局,其同族专利平均数量为66件,这为洛匹那韦/利托那韦在全球持续获得高额收益提供了坚实的专利保障。

表5 艾伯维洛匹那韦/利托那韦在华授权专利

(四)洛匹那韦/利托那韦药物面临专利悬崖

    目前,艾伯维公司是国内唯一一家销售洛匹那韦/利托那韦的药企。尽管东北制药集团股份有限公司有4件利托那韦的制备方法专利,但是并未生产相关药品。

    分析发现,洛匹那韦/利托那韦的部分晶形和化合物专利并未进入中国,且部分核心专利在中国的保护期先后届满,相关企业可予以关注。

    对于利托那韦,其组合物专利(CN1989963A和CN1248914A)以及晶形和制备方法专利(CN1310715A)的保护期先后于2017年11月12日和2019年7月19日届满,加上I型多晶形结晶的利托那韦专利专利(US5541206,已过有效期)并未进入中国大陆获得保护(中国香港有专利同族),因此国内企业可以探索使用US5541206和CN1310715A中的方法制备I型和II型多晶形结晶的利托那韦,并且利用CN1989963A和CN1248914A中的方法制备利托那韦口服胶囊。

    对于洛匹那韦,其化合物和组合物专利(CN1208405A)的保护期已于2016年12月6日届满,但是洛匹那韦的晶形专利(CN1422259A)仍然有效,该晶形专利保护范围较大,涵盖4型晶形,即,I型高度水合晶形、II型半溶剂化晶形、III型溶剂化晶形和VI型非溶剂化晶形。在药品制备中,晶型选择对于药品质量与临床药效具有重要影响,在目前无法绕开该晶形专利的情况下,可能难以顺利制备洛匹那韦的相关制剂。然而,该晶形专利将于2021年3月20日到期。

    另外需要注意的是,在制备洛匹那韦/利托那韦复方药时,需要避免侵犯目前仍然有效的克力芝配方专利CN102772380A的专利权。目前,该专利已被提起无效宣告请求,相关企业可持续关注。

(五)结语和希望

    洛匹那韦/利托那韦作为已上市近20年的“老药”,艾伯维公司此前构筑了较为严密的专利布局。随着洛匹那韦/利托那韦部分核心专利保护期已届满或即将届满,我国药企有望进行仿制,这将为包括患有丙肝、艾滋病等病毒感染疾病的众多患者带来福音。希望我们能够早日战胜疫情。

(研究中心彭桃、李岩、赵哲)

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