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专利分析和预警

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瑞德西韦的中国之路还有多远
来源: 国家知识产权局知识产权发展研究中心   时间:2020-2-26 10:42:31   被阅读次数: 1576

    瑞德西韦已被多家医疗机构用于治疗新型冠状病毒感染肺炎的临床试验,该药物也被我们寄予很高期望,目前试验结果如何尚未揭晓,瑞德西韦的中国之路还有多远,让我们共同关注。

 

    瑞德西韦(Remdesivir)是一种广谱抗病毒药物,作用靶点是RdRp蛋白(RNA病毒复制依赖的RNA聚合酶),RdRp存在于包括冠状病毒在内的多种病毒,RNA聚合酶抑制剂合并整合到新生的病毒RNA链中,终止病毒复制过程,这是瑞德西韦可广谱抑制多种病毒的机制。

图1 瑞德西韦分子信息

    在细胞活性测试中,瑞德西韦对埃博拉和其他多种丝状病毒具有抗病毒活性。我国科学家的最新研究显示,在Vero E6细胞上,瑞德西韦对COVID-2019病毒的半数有效浓度EC50为0.77μM,选择指数SI大于129,这说明其在细胞水平上能有效抑制COVID-2019病毒的感染,在人体上的作用还有待临床验证。

(一)瑞德西韦在华专利布局依次有序推进

    从2011年至今,瑞德西韦相关在华专利共有六件,均为美国吉利德公司申请。

图2  瑞德西韦在华专利布局技术路线

    2011年,吉利德申请了瑞德西韦通式化合物结构专利,同时保护治疗副黏病毒科病毒感染的方法,该专利于2013年进入中国(CN103052631B),其分案申请(CN105343098B)也通过马库什权利要求加强了对核心化合物的保护。目前,两件化合物专利申请均已获得授权,成为瑞德西韦在华布局的核心专利。

图3  专利2631和3098所保护的结构通式

    随后,在2015-2018年间,瑞德西韦药物在中国的专利布局继续扩大,保护范围也从通式化合物结构扩展到化合物的制备方法、化合物晶型、具体用途等方面,与该药品的研发进程一致。目前这四件专利均处于实质审查中。

下面我们对这四件专利进行解读。

    1.CN107073005:该专利申请保护通过马库什化合物治疗丝状病毒科病毒,特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和奇瓦病毒感染的方法。该专利也包括所述化合物的代谢产物,对于前药在体内代谢后实际发挥药效的结构形式进行了保护。同时其在说明书中公开了瑞德西韦在抗埃博拉病毒的活性数据。

    2.CN108348526A:该专利申请保护瑞德西韦治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的用途,瑞德西韦在细胞实验中对沙粒病毒和冠状病毒均有较好的抑制活性。在对SARS-CoV的动物体内实验中,用瑞德西韦处理的动物没有显示与病毒感染相关的体重减轻,动物体内感染性病毒显著降低。在对MERS-CoV的动物体内实验中,用瑞德西韦处理的动物中呼吸道中的病毒RNA含量显著降低。这些实验信息的公开表明瑞德西韦具有较好的抑制冠状病毒的活性。

    3.CN107074902A:该专利申请保护通式化合物的制备方法,同时为核糖核苷类化合物的合成方法提供了参考。

    4.CN110636884A:该专利申请保护瑞德西韦具体结构的结晶形式,进一步扩大了药物外围专利的保护范围。

(二)大规模推广仍需科学严谨的临床试验

    目前,瑞德西韦并未在任何国家上市。在美国患者康复的事例中,没有上市的药物直接进入临床,是根据美国的“同情用药”原则进行的治疗。

    我国也有相应的类似政策。2017年12月,国家食品药品监督管理总局公布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》。根据这份意见稿,中国“同情用药”原则的目标人群是患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者,注册申请人需向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申请开展拓展性临床试验,获得批准后方可实施。可以看出,对于“同情用药”,药监部门持十分谨慎的态度。

    然而,个例的成功并不代表药物针对疾病一定有效,如患者身体状况不同、前期治疗情况有差异,这都会影响药物的效果。此外,药物的毒副作用、剂量也是临床试验中需要重点研究的方面,在大规模推广之前,仍然需要科学严谨的临床试验过程,以考证药物的安全性和有效性。

(三)什么样的药品仿制不构成专利侵权

    目前,已有国内药企发布公告称,已成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术,并可批量生产瑞德西韦原料药。国内药企这一行为是否构成侵权呢?

    那要看是否符合下面的条件。根据我国《专利法》第69条第5款规定,为提供行政审批所需要的信息,制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的,以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的,不视为侵犯专利权。这一规定被称为中国版“Bolar例外”。因此,尽管瑞德西韦药物的专利权尚未到期,但如果该企业的仿制活动是为了提供行政审批所需的信息,不构成生产经营行为,则不构成侵权。

    但是,必须要申明的一点是,尽管现阶段进行正当的科研实验并不构成专利侵权,然而如果继续进一步的药物生产,则会面临原研药尚未上市,仿制药无参比试剂、不能通过一致性评价而上市的问题。

    无论最终原研药物和仿制企业能否在抗击疫情中大规模发挥作用,国内仿制企业能够在如此短时间内实现批量生产,也展现了其在药物研发领域的能力。

(四)结语

    药物的研发、仿制、专利申请和保护等都有其规律和特性,药物专利不仅肩负着技术保护的使命,更与民生息息相关,任何一种药物从研发到上市都会经过漫长的过程,瑞德西韦的中国之路还有多远,我们共同关注。

    2月21日,国新办就科技创新支撑疫情防控有关情况举行发布会,科技部副部长徐南平介绍,国家对瑞德西韦第一时间安排了体外试验,体外试验中瑞德西韦对病毒有很好的耐受性。目前在武汉有10个医院进行比较大规模的临床试验,包括重型、危重型患者200例,轻型患者30多例。我们期待早日知晓临床试验结果。

    “没有一个冬天不可逾越,没有一个春天不会到来。”愿我们尽快打赢这场疫情防控阻击战。

(研究中心李明晶)

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